Desperados III ir uz sižeta balstīta, hardcore taktiska slēpta spēle, kas norisinās nežēlīgā Mežonīgo Rietumu scenārijā. Šis ilgi gaidītais Desperados: Wanted Dead or Alive priekšvēstnesis seko Džonam Kūperam, kurš apvienojas ar Keitu, bēgošu līgavu; Doku Makkoku, ēnainu algotu slepkavu; Hektoru, milzīgu lamatas licēju; un Izabelli, noslēpumainu dāmu no Ņūorleānas. Kūpera meklējumos pēc atpestīšanas viņu piedzīvojumi ved viņus no lauku pilsētām pāri purviem un upju krastiem līdz dramatiskiem noskaidrojumiem, kas ir Mežonīgo Rietumu leģendu vērti.
Lai gūtu panākumus, ir nepieciešama gudra spēle un rūpīga plānošana, kas var nozīmēt atšķirību starp izdzīvošanu un neveiksmi.
- Kūpers, klejotājs, pistolnieks un dabisks līderis, var klusi nogalināt ar nazi vai iznīcināt vairākus ienaidniekus ar saviem revolveriem.
- Hektors, spēkavīrs, nēsā milzīgas lāča lamatas un var nogalināt sīvākos pretiniekus ar savu uzticamo cirvi.
- Makkojs, aukstasinīgs galvu mednieks, dod priekšroku metodiskai pieejai, izmantojot ēsmas, gāzi, kas atslābina, indes šļirces un pielāgotu liela attāluma pistoli.
- Keita var apmānīt gandrīz jebkuru vīrieti ar pareizu tērpu un diskrēti nogalina ar savu slēpto pistoli.
- Izabella ir noslēpumaina sieviete no Ņūorleānas.